1. Giới thiệu

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Sydrome – PCOS) là rối loạn nội tiết phổ biến nhất, xảy ra ở khoảng 5-10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (1). Ảnh hưởng nặng nề nhất của PCOS lên khả năng sinh sản chính là làm giảm khả năng có thai, cũng như tăng nguy cơ trong thai kỳ cho thai phụ và thai nhi. Cơ chế trung tâm liên quan đến bệnh sinh của PCOS là đề kháng insulin. Đây là một hormone do tế bào beta của tụy tiết ra có vai trò làm giảm đường huyết. Ở những bệnh nhân PCOS, số lượng phân tử insulin cũng như thụ thể insulin trên các tế bào là bình thường. Tuy nhiên, cơ chế dẫn đến việc kháng insulin trong PCOS là do con đường tín hiệu sau khi insulin gắn với thụ thể của nó bị bất hoạt. Vì tình trạng tế bào kháng insulin nên bệnh nhân PCOS sẽ sản xuất nhiều insulin hơn. Việc tăng insulin máu có tác động trực tiếp đến buồng trứng và kích thích tiết ra IGF-1, một yếu tố tăng trưởng gần giống insulin, từ gan. Nồng độ insulin và IGF-1 cao tác động lên buồng trứng sẽ giải phóng một lượng lớn testosterone. Tất cả các hormone bao gồm insulin, IGF-1 và testosterone sẽ cản trở sự phát triển của nang noãn, khiến các nang noãn ngưng phát triển, tạo thành hình ảnh buồng trứng dạng đa nang trên siêu âm và là cơ chế gây nên hiện tượng rối loạn phóng noãn (2). Từ phát hiện này, người ta đã bắt đầu nghĩ đến việc dùng một loại thuốc nhạy cảm với insulin như metformin, một phân tử có tác động giảm tình trạng đề kháng insulin, với mong muốn ban đầu là hỗ trợ phóng noãn cho những phụ nữ được chẩn đoán PCOS.

Đến nay, còn nhiều tranh cãi xoay quanh cơ chế bệnh sinh cũng như điều trị PCOS, và sử dụng Metformin để điều chỉnh tình trạng đề kháng insulin cũng là một trong số đó. Bài viết này nhằm cung cấp những thông tin xung quanh sử dụng metformin trong PCOS.
 

2. Metformin và PCOS

Metformin là thuốc nhạy cảm với insulin đầu tiên được sử dụng trong PCOS để nghiên cứu vai trò của kháng insulin trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng (3). Một số tác dụng của metformin đối với các bệnh nhân PCOS đã được báo cáo bao gồm: phục hồi khả năng phóng noãn, giảm cân, giảm nồng độ androgen lưu hành trong máu, giảm nguy cơ sẩy thai và giảm nguy cơ mắc đái tháo đường thai kỳ. Các nghiên cứu khác cũng báo cáo rằng việc bổ sung metformin để hỗ trợ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) cũng giúp cải thiện kết quả mang thai (4).
Tổng quan hệ thống đầu tiên về vai trò của metformin trong PCOS được nhóm nghiên cứu của tác giả Lord và cộng sự thực hiện năm 2003. Kết quả phân tích trên 7 nghiên cứu với tổng cộng 156 bệnh nhân PCOS cho thấy có 46% (72/156) bệnh nhân PCOS có phóng noãn khi sử dụng metformin, trong khi đó chỉ có 24% (37/154) phóng noãn ở nhóm bệnh nhân sử dụng giả dược hoặc không nhận bất cứ phương pháp điều trị nào.  Bài nghiên cứu kết luận rằng metformin là một phương pháp điều trị hiệu quả để gây phóng noãn ở bệnh nhân PCOS và việc sử dụng nó như một phương pháp điều trị đầu tay là điều hợp lý. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng nhấn mạnh rằng metformin nên được sử dụng kết hợp với thay đổi lối sống (5).

Trong TTTON, một tổng quan gần đây của Cochrane kết luận rằng việc bổ sung metformin để hỗ trợ trong kích thích buồng trứng ở bệnh nhân PCOS khi điều trị TTTON không làm tăng tỷ lệ thai hay tỷ lệ sinh sống. Tuy nhiên, metformin làm giảm nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (6). Tác giả Doldi và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu trên 40 bệnh nhân PCOS được chia làm 2 nhóm A và B, trong đó nhóm A được sử dụng metfomin liều 1,5g/ngày trong vòng 1 tháng trước điều trị còn nhóm B thì không sử dụng bất kỳ loại phương pháp điều trị nào. Cả hai nhóm A và B đều được kích thích buồng trứng với lượng thuốc kích thích buồng trứng tương đương. Kết quả cuối cùng cho thấy tỷ lệ mắc hội chứng quá kích buồng trứng ở nhóm A là 5% so với 15% ở nhóm B (P<0,05) và nhóm A có số lượng noãn chọc hút được nhiều hơn so với nhóm B (p<0,05) (7). Một nghiên cứu RCT khác của tác giả Qublan và cộng sự về tác động của metformin lên chất lượng noãn và phôi khi điều trị TTTON trên 66 bệnh nhân PCOS cho thấy metformin thật sự có tác động tích cực đến chất lượng noãn và phôi. Tuy không làm tăng tỷ lệ thai nhưng giảm đáng kể tỷ lệ mắc hội chứng quá kích buồng trứng (8).

Bên cạnh lợi ích, sử dụng metformin cũng có một số tác dụng phụ như buồn nôn, tiêu chảy, đầy hơi, chán ăn, … Để hạn chế các tác dụng phụ này, các bác sĩ thường sẽ cho liều khởi đầu thấp, tăng dần đến liều mục tiêu và sau đó duy trì. Metformin có thể mất nhiều thời gian hơn để phát huy tác dụng so với Clomiphene Citrate (CC), nên sẽ là chỉ định đầu tay, kết hợp với thay đổi lối sống, ở bệnh nhân PCOS trẻ tuổi, thời gian mong con ngắn và không kèm yếu tố hiếm muộn khác (4).
 

3. Metformin và thai kỳ

Khi mang thai, những phụ nữ được chẩn đoán PCOS cũng sẽ gặp nhiều biến chứng trong thai kỳ hơn so với những phụ nữ bình thường, ví dụ như sẩy thai, đái tháo đường thai kỳ, tăng huyết áp thai kỳ, tiền sản giật – sản giật, sinh non, … Một số nghiên cứu quan sát cho thấy metformin thật sự có tác động tích cực lên thai kỳ ở những bệnh nhân PCOS.

Løvvik và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu tại 14 bệnh viện ở các nước như Na Uy, Thụy Điển và Iceland để kiểm tra giả thuyết rằng metformin ngăn ngừa sẩy thai muộn và sinh non ở phụ nữ mắc PCOS. Đây là một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh với giả dược. Tổng cộng có 487 phụ nữ mang đơn thai được chẩn đoán PCOS ở độ tuổi từ 18 – 45 tham gia vào nghiên cứu và được chỉ định ngẫu nhiên nhận metformin (n=244) hoặc nhận giả dược (n=243). Kết quả cho thấy tỷ lệ sẩy thai và sinh non xảy ra ở nhóm nhận metformin là 5% và ở nhóm nhận giả dược là 10%. Nghiên cứu kết luận rằng ở phụ nữ mang thai được chẩn đoán PCOS, điều trị bằng metformin từ cuối ba tháng đầu cho đến khi sinh có thể làm giảm nguy cơ sẩy thai và sinh non, nhưng không ngăn ngừa được bệnh đái tháo đường thai kỳ (9). Sử dụng metformin trong suốt thai kỳ cho bệnh nhân PCOS cũng an toàn trong việc giảm nguy cơ sẩy thai sớm ở 3 tháng đầu thai kỳ, không gây quái thai, không ảnh hưởng đến vấn đề chiều cao, cân nặng của em bé sau khi sinh cũng như không ảnh hưởng xấu đến chiều cao, cân nặng, sự phát triển vận động, phát triển tâm lý xã hội trong 3-6 tháng đầu đời của trẻ (10). Metformin cũng không liên quan đến việc tăng hay giảm tỷ lệ mắc tiền sản giật ở phụ nữ mang thai được chẩn đoán PCOS (11). Như vậy, chưa có bằng chứng bất lợi cho thai phụ và em bé khi sử dụng metformin trong thai kỳ ở phụ nữ PCOS.
 

4. Kết luận

Nhiều bằng chứng cho thấy lợi ích của việc sử dụng metformin ở phụ nữ PCOS. Lợi ích lớn nhất là làm giảm nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng - một nguy cơ thường gặp ở những bệnh nhân PCOS điều trị hiếm muộn. Trong thai kỳ, bằng chứng cho thấy metformin giúp làm giảm tỷ lệ sẩy thai, sinh non và đồng thời là an toàn cho thai phụ và thai nhi. Mặc dù tác động gây phóng noãn không hiệu quả như CC hay các thuốc gây phóng noãn khác, nhưng về lâu dài, khi kết hợp với việc thay đổi lối sống, metformin vẫn có những lợi thế nhất định.

 
Tài liệu tham khảo:
1.         National Institutes of Health Department of Health and Human Services. Beyond Infertility: Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) NIH Pub. No. 08-5863, April 2008.
2.         Johnson NP. Metformin use in women with polycystic ovary syndrome. Ann Transl Med [Internet]. 2014 Jun [cited 2020 May 21];2(6). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4200666/
3.         Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism. 1994 May;43(5):647–54.
4.         Lashen H. Role of metformin in the management of polycystic ovary syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab. 2010 Jun;1(3):117–28.
5.         Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003053.
6.         Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD006105.
7.         Doldi N, Persico P, Di Sebastiano F, Marsiglio E, Ferrari A. Gonadotropin-releasing hormone antagonist and metformin for treatment of polycystic ovary syndrome patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Gynecol Endocrinol Off J Int Soc Gynecol Endocrinol. 2006 May;22(5):235–8.
8.         Qublan HS, Al-Khaderei S, Abu-Salem AN, Al-Zpoon A, Al-Khateeb M, Al-Ibrahim N, et al. Metformin in the treatment of clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilisation treatment: A randomised controlled trial. J Obstet Gynaecol. 2009 Jan 1;29(7):651–5.
9.         Løvvik TS, Carlsen SM, Salvesen Ø, Steffensen B, Bixo M, Gómez-Real F, et al. Use of metformin to treat pregnant women with polycystic ovary syndrome (PregMet2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(4):256–66.
10.       Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod Oxf Engl. 2002 Nov;17(11):2858–64.
11.       Glueck CJ, Bornovali S, Pranikoff J, Goldenberg N, Dharashivkar S, Wang P. Metformin, pre-eclampsia, and pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2004 Aug;21(8):829–36.
 

Từ khóa: PCOS, metformin, hội chứng buồng trứng đa nang.